Polimorfismos de los genes enzimáticos NAT2, CYP2E1 y GST y presencia de reacción adversa a fármacos antituberculosos en la población peruana

• Autor: Jaramillo Valverde, Luis Jose
• Formato: tesis doctoral
• Fecha de Publicación: 2023
• Institución: Universidad Peruana Cayetano Heredia
• Repositorio: UPCH-Institucional
• Lenguaje: español
• OAI Identifier: oai:repositorio.upch.edu.pe:20.500.12866/13310
• Enlace del recurso: https://hdl.handle.net/20.500.12866/13310
• Nivel de acceso: acceso abierto
• Materia: Tuberculosis; NAT2; CYP2E1; GSTM1; GSTT1; Hepatotoxicidad; https://purl.org/pe-repo/ocde/ford#1.06.07; https://purl.org/pe-repo/ocde/ford#3.01.05; https://purl.org/pe-repo/ocde/ford#3.02.07; https://purl.org/pe-repo/ocde/ford#3.02.19

En el Perú, 24 581 personas fueron diagnosticadas con Tuberculosis (TB) en el 2020. Si bien el tratamiento de la TB es efectivo, el 3.4-13% se asocia con reacciones adversas a medicamentos (RAM) significativas, considerándose la lesión hepática inducida por medicamentos (DILI por sus siglas en inglés) como la más predominante en el Perú. Entre los medicamentos antituberculosos de primera línea, la isoniazida (INH) es la principal causa de la aparición de DILI. En el hígado, la INH se metaboliza por las enzimas N-acetiltransferasa-2 (NAT2) y el citocromo P450 2E1 (CYP2E1) y Glutation S transferasa (GST) con dos isoformas GSTT1 y GSTM1. Poco se conoce sobre si las características genéticas del paciente infectado por TB en el Perú podrían estar asociadas a la presencia de reacciones adversas a fármacos. En el presente estudio exploramos con dos preguntas de investigación si el fenotipo acetilador NAT2, genotipo CYP2E1 y el genotipo GST con sus dos isoformas estarían asociados a la presencia de reacciones adversas en pacientes peruanos infectados por tuberculosis. Investigación 1: Estudio transversal que evaluó las interacciones entre el genotipo lento CYP2E1 y los acetiladores lentos NAT2 y su asociación con la presencia de DILI en pacientes con TB. Se evaluó 377 participantes y encontramos que el acetilador intermedio NAT2 es el menos prevalente entre los pacientes con reacciones adversas (p=0.24). Además, reportamos que la combinación de acetiladores intermedios NAT2 y el genotipo CYP2E1 c1/c1 presenta una asociación débil de protección (OR=0.13; p=0.050) contra el desarrollo de DILI en nuestra población. Investigación 2: Estudio transversal que evaluó las interacciones entre los genotipos GSTT1 y GSTM1 para asociarse a la presencia de DILI en pacientes con TB. Se evaluó 377 participantes y encontramos que ningún genotipo fue prevalente en los pacientes que desarrollaron DILI. Además, reportamos que la combinación del genotipo presente GSTM1, genotipo nulo GSTT1, acetiladores rápidos de NAT2 y genotipo CYP2E1 c1/c1 tenían un riesgo significativo para el desarrollo de DILI (OR = 11; p = 0.017) en nuestra población. Por lo tanto, proponemos que la presencia del acetilador intermedio NAT2 y el genotipo c1/c1 de CYP2E1 podría ayudar en la monitorización terapéutica de fármacos al ser un posible factor protector de la presencia de DILI. Además, que la presencia del genotipo silvestre GSTM1, genotipo nulo GSTT1, acetiladores rápidos de NAT2 y genotipo CYP2E1 c1/c1 en la población de estudio podrían considerarse como un factor de riesgo para el desarrollo de RAM debido a la ingesta terapéutica de fármacos.