Estudio del rol de los genes Rv0191 y Rv1258c en el eflujo de ácido pirazinoico y la resistencia a pirazinamida en Mycobacterium tuberculosis

• Autor: Flores Bancayan, Carlos Alonso
• Formato: tesis de maestría
• Fecha de Publicación: 2024
• Institución: Universidad Peruana Cayetano Heredia
• Repositorio: UPCH-Institucional
• Lenguaje: español
• OAI Identifier: oai:repositorio.upch.edu.pe:20.500.12866/16030
• Enlace del recurso: https://hdl.handle.net/20.500.12866/16030
• Nivel de acceso: acceso abierto
• Materia: Tuberculosis; Resistencia; Pirazinamida; Ácido Pirazinoico; Bombas de Eflujo; http://purl.org/pe-repo/ocde/ford#1.06.01; http://purl.org/pe-repo/ocde/ford#1.06.03; http://purl.org/pe-repo/ocde/ford#3.01.05; http://purl.org/pe-repo/ocde/ford#3.02.07; http://purl.org/pe-repo/ocde/ford#3.03.08

La lucha contra la tuberculosis enfrenta desafíos debido a su extenso régimen de tratamiento y la presencia de resistencia a múltiples antibióticos, incluyendo a la pirazinamida, capaz de reducir el régimen de 12-9 a 6 meses. Develar por completo el mecanismo de acción de este antibiótico permitiría comprender los eventos que conducen a la resistencia; sin embargo, el entendimiento actual en este punto es limitado. Se han propuesto modelos que indican que la conversión de pirazinamida a ácido pirazinoico, el compuesto activo del antibiótico, por acción de la pirazinamidasa (gen pncA) es necesaria para su acción bactericida, aunque difieren en el mecanismo de acción posterior a esta conversión. Solo un modelo destaca la importancia del sistema de eflujo del compuesto activo, cuyo reingreso permite una acumulación intracelular que ocasiona la disrupción del potencial de membrana y la muerte bacteriana. Aquí, exploramos el rol de las bombas de eflujo Rv0191 y Rv1258c en el mecanismo de acción de la pirazinamida, y su potencial participación en una vía alternativa de resistencia, en ausencia de mutaciones en el gen pncA. Mediante el estado de represión y deleción de estos genes en Mycobacterium tuberculosis H37Rv, evidenciamos una reducción significativa en la concentración acumulada de ácido pirazinoico y la velocidad inicial de eflujo en el medio extracelular. Además de este efecto, se observó un crecimiento en presencia de hasta 1600 μg/ml de pirazinamida en un entorno ácido. El mecanismo de acción de la PZA en relación con el efecto de las bombas de eflujo en el transporte de ácido pirazinoico sugiere que el sistema de eflujo es multifactorial y que su alteración en la expresión génica puede conducir a un fenotipo resistente.