Otimização de derivados benzimidazólicos e imidazólicos contra a doença de Chagas
Descripción del Articulo
Descargue el texto completo en el repositorio institucional de la Universidade Estadual de Campinas: https://hdl.handle.net/20.500.12733/3064
| Autor: | |
|---|---|
| Formato: | tesis doctoral |
| Fecha de Publicación: | 2021 |
| Institución: | Superintendencia Nacional de Educación Superior Universitaria |
| Repositorio: | Registro Nacional de Trabajos conducentes a Grados y Títulos - RENATI |
| Lenguaje: | portugués |
| OAI Identifier: | oai:renati.sunedu.gob.pe:renati/3268 |
| Enlace del recurso: | https://renati.sunedu.gob.pe/handle/sunedu/3146932 https://hdl.handle.net/20.500.12733/3064 |
| Nivel de acceso: | acceso abierto |
| Materia: | Enfermedad de Chagas Química farmacéutica Optimización estructural Exploración multiparamétrica Síntesis (Química orgánica) https://purl.org/pe-repo/ocde/ford#1.04.01 |
| id |
RENATI_ffa1e78a81c4362935cc9a125d5a9646 |
|---|---|
| oai_identifier_str |
oai:renati.sunedu.gob.pe:renati/3268 |
| network_acronym_str |
RENATI |
| network_name_str |
Registro Nacional de Trabajos conducentes a Grados y Títulos - RENATI |
| repository_id_str |
|
| dc.title.es_PE.fl_str_mv |
Otimização de derivados benzimidazólicos e imidazólicos contra a doença de Chagas |
| dc.title.alternative.es_PE.fl_str_mv |
Optimización de derivados benzimidazólicos e imidazólicos contra la enfermedad de Chagas |
| title |
Otimização de derivados benzimidazólicos e imidazólicos contra a doença de Chagas |
| spellingShingle |
Otimização de derivados benzimidazólicos e imidazólicos contra a doença de Chagas Espinoza Chávez, Rocío Marisol Enfermedad de Chagas Química farmacéutica Optimización estructural Exploración multiparamétrica Síntesis (Química orgánica) https://purl.org/pe-repo/ocde/ford#1.04.01 |
| title_short |
Otimização de derivados benzimidazólicos e imidazólicos contra a doença de Chagas |
| title_full |
Otimização de derivados benzimidazólicos e imidazólicos contra a doença de Chagas |
| title_fullStr |
Otimização de derivados benzimidazólicos e imidazólicos contra a doença de Chagas |
| title_full_unstemmed |
Otimização de derivados benzimidazólicos e imidazólicos contra a doença de Chagas |
| title_sort |
Otimização de derivados benzimidazólicos e imidazólicos contra a doença de Chagas |
| author |
Espinoza Chávez, Rocío Marisol |
| author_facet |
Espinoza Chávez, Rocío Marisol |
| author_role |
author |
| dc.contributor.advisor.fl_str_mv |
Dias, Luiz Carlos |
| dc.contributor.author.fl_str_mv |
Espinoza Chávez, Rocío Marisol |
| dc.subject.es_PE.fl_str_mv |
Enfermedad de Chagas Química farmacéutica Optimización estructural Exploración multiparamétrica Síntesis (Química orgánica) |
| topic |
Enfermedad de Chagas Química farmacéutica Optimización estructural Exploración multiparamétrica Síntesis (Química orgánica) https://purl.org/pe-repo/ocde/ford#1.04.01 |
| dc.subject.ocde.es_PE.fl_str_mv |
https://purl.org/pe-repo/ocde/ford#1.04.01 |
| description |
Descargue el texto completo en el repositorio institucional de la Universidade Estadual de Campinas: https://hdl.handle.net/20.500.12733/3064 |
| publishDate |
2021 |
| dc.date.accessioned.none.fl_str_mv |
2022-05-20T20:16:11Z |
| dc.date.available.none.fl_str_mv |
2022-05-20T20:16:11Z |
| dc.date.issued.fl_str_mv |
2021 |
| dc.type.es_PE.fl_str_mv |
info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| format |
doctoralThesis |
| dc.identifier.uri.none.fl_str_mv |
https://renati.sunedu.gob.pe/handle/sunedu/3146932 https://hdl.handle.net/20.500.12733/3064 |
| url |
https://renati.sunedu.gob.pe/handle/sunedu/3146932 https://hdl.handle.net/20.500.12733/3064 |
| dc.language.iso.es_PE.fl_str_mv |
por |
| language |
por |
| dc.rights.es_PE.fl_str_mv |
info:eu-repo/semantics/openAccess |
| eu_rights_str_mv |
openAccess |
| dc.format.es_PE.fl_str_mv |
application/pdf |
| dc.publisher.es_PE.fl_str_mv |
Universidade Estadual de Campinas |
| dc.publisher.country.es_PE.fl_str_mv |
BR |
| dc.source.es_PE.fl_str_mv |
Superintendencia Nacional de Educación Superior Universitaria - SUNEDU |
| dc.source.none.fl_str_mv |
reponame:Registro Nacional de Trabajos conducentes a Grados y Títulos - RENATI instname:Superintendencia Nacional de Educación Superior Universitaria instacron:SUNEDU |
| instname_str |
Superintendencia Nacional de Educación Superior Universitaria |
| instacron_str |
SUNEDU |
| institution |
SUNEDU |
| reponame_str |
Registro Nacional de Trabajos conducentes a Grados y Títulos - RENATI |
| collection |
Registro Nacional de Trabajos conducentes a Grados y Títulos - RENATI |
| dc.source.uri.es_PE.fl_str_mv |
Registro Nacional de Trabajos de Investigación - RENATI |
| bitstream.url.fl_str_mv |
https://renati.sunedu.gob.pe/bitstream/renati/3268/1/EspinozaChavezRM-Dr.pdf https://renati.sunedu.gob.pe/bitstream/renati/3268/2/Autorizacion.pdf https://renati.sunedu.gob.pe/bitstream/renati/3268/3/license.txt https://renati.sunedu.gob.pe/bitstream/renati/3268/4/EspinozaChavezRM-Dr.pdf.txt https://renati.sunedu.gob.pe/bitstream/renati/3268/6/Autorizacion.pdf.txt https://renati.sunedu.gob.pe/bitstream/renati/3268/5/EspinozaChavezRM-Dr.pdf.jpg https://renati.sunedu.gob.pe/bitstream/renati/3268/7/Autorizacion.pdf.jpg |
| bitstream.checksum.fl_str_mv |
937c47cdf57424d1baa7442ca5f4707b ba5cad4f08aebc1b2fe47f96af06eea6 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 1d77bd6bae2ff0a4459c0153c6d04e79 514e2768b68a8e5d0262f1e2f5f13ff2 a1cf4a34eb444ac377dc5d1472743067 f8fe3fa11687ae6691198de5dd5765b2 |
| bitstream.checksumAlgorithm.fl_str_mv |
MD5 MD5 MD5 MD5 MD5 MD5 MD5 |
| repository.name.fl_str_mv |
Registro Nacional de Trabajos de Investigación |
| repository.mail.fl_str_mv |
renati@sunedu.gob.pe |
| _version_ |
1816177330056331264 |
| spelling |
Dias, Luiz CarlosEspinoza Chávez, Rocío Marisol2022-05-20T20:16:11Z2022-05-20T20:16:11Z2021https://renati.sunedu.gob.pe/handle/sunedu/3146932https://hdl.handle.net/20.500.12733/3064Descargue el texto completo en el repositorio institucional de la Universidade Estadual de Campinas: https://hdl.handle.net/20.500.12733/3064El proyecto consistió en el diseño, síntesis, optimización y evaluación biológica de compuestos con actividad anti-T. cruzi, parásito causador de la enfermedad de Chagas, utilizando estrategias de química medicinal y síntesis. La exploración desarrollada abarcó dos series de estudio: benzimidazólica e imidazólica, las cuales fueron estudiadas en paralelo, considerando la evaluación de parámetros biológicos in vitro como: actividad anti-tripanocida, citotoxicidad, lipofilicidad (elogD), permeabilidad (PAMPA) y clearance microsomal intrínseco; además de la evaluación de parasitemia en ensayos in vivo para compuestos con mejor perfil biológico preliminar. Los compuestos con mejor perfil biológico considerando una optimización multi-paramétrica presentaron valores de actividad in vitro de IC₅₀ < 10 μM contra el T. cruzi y valores de clearance microsomal intrínseco de CLᵢₙₜ,ᴍ ~ 30 L/h/kg y CLᵢₙₜ,H ~ 1.6 L/h/kg. Los resultados de parasitemia demostraron que para dos compuestos seleccionados correspondientes a la serie imidazólica, se consigue una reducción del 51% y 38% a una dosis de 150mg/kg en ratones femeninos Swiss. A pesar de tratarse de porcentajes menores al obtenido con el fármaco comercial Benznidazol (98%), evidencian la importancia de la serie de estudio para posteriores exploraciones que permitan mejorar el perfil farmacocinético y conseguir una mayor tasa de reducción de parasitemia in vivo.A doença de Chagas é uma doença tropical negligenciada que tem se expandido em diversas partes do globo, tornando-se preocupação mundial por não contar, na atualidade, com a existência de um fármaco que seja eficaz em todas as fases da doença e por afetar, principalmente, populações vulneráveis, com difícil acesso ao diagnóstico e tratamento, condições nas quais a doença pode chegar a ser mortal. Assim, mediante uma abordagem baseada no desenho e otimização de compostos por estratégias da química medicinal, em duas series estudadas em paralelo, imidazol-piperazina e benzimidazólica, buscou-se descobrir novos compostos ativos contra o Trypanosoma cruzi, parasita causador da doença de Chagas, e contribuir à descoberta de novos fármacos para combatê-la. A série imidazólica, desenvolvida como subclasse de uma série explorada previamente pelo grupo de pesquisa, foi estudada com o objetivo de construir a relação estrutura-atividade da série, baseada no perfil biológico contra o T. cruzi, assim como perfilar compostos metabolicamente estáveis mediante uma exploração robusta com diferentes modificações estruturais. A série benzimidazólica, amplamente estudada no grupo de pesquisas com um bom perfil inibitório contra a enzima cruzaína e o T. cruzi, foi estudada com o objetivo de otimizar o perfil metabólico, sem perder atividade biológica, mediante uma abordagem baseada em três considerações: análise da exploração prévia, de pontos susceptíveis ao metabolismo e de inspeção por docagem molecular. Deste modo, foram sintetizados 63 compostos finais correspondentes às duas séries: imidazol-piperazina e benzimidazólica. Os compostos que mais destacaram não apresentaram citotoxicidade em células de mamíferos, obtiveram valores de IC₅₀ < 10 µM contra o T. cruzi e boa estabilidade metabólica, segundo valores de clearance microssomal in vitro (CLintᵢₙₜ,ᵤ,ᴍ ~ 30 L/h/kg e CLᵢₙₜ,ᵤ,H ~ 1,6 L/h/kg), sendo dois compostos selecionados para avaliação de parasitemia. Assim, os derivados selecionados, correspondentes à série imidazol-piperazina, 129 e 130, reduziram a parasitemia em até 51% e 38%, respectivamente, em uma dose de 150mg/kg no pico máximo de infecção, contudo obtiveram uma redução de parasitemia menor do que a obtida pelo fármaco Benznidazol, 98%, revelando que são bons compostos protótipos, mas que precisam ser otimizados estruturalmente para melhorar o perfil farmacocinético, o qual pode ser o responsável pela parasitemia obtida.Brasil. Ministério da Educação. Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (Capes)application/pdfporUniversidade Estadual de CampinasBRinfo:eu-repo/semantics/openAccessSuperintendencia Nacional de Educación Superior Universitaria - SUNEDURegistro Nacional de Trabajos de Investigación - RENATIreponame:Registro Nacional de Trabajos conducentes a Grados y Títulos - RENATIinstname:Superintendencia Nacional de Educación Superior Universitariainstacron:SUNEDUEnfermedad de ChagasQuímica farmacéuticaOptimización estructuralExploración multiparamétricaSíntesis (Química orgánica)https://purl.org/pe-repo/ocde/ford#1.04.01Otimização de derivados benzimidazólicos e imidazólicos contra a doença de ChagasOptimización de derivados benzimidazólicos e imidazólicos contra la enfermedad de Chagasinfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisUniversidade Estadual de Campinas. Instituto de QuímicaQuímicaDoctora en Cienciashttp://purl.org/pe-repo/renati/level#doctorhttps://orcid.org/0000-0003-0628-992846830907Dias, Luiz CarlosGonçalves Salles Junior, AirtonCormanich, Rodrigo AntonioPerez, Carla CristinaManssour Fraga, Carlos Albertohttp://purl.org/pe-repo/renati/type#tesisORIGINALEspinozaChavezRM-Dr.pdfEspinozaChavezRM-Dr.pdfTesis (abierta en repositorio origen)application/pdf19604746https://renati.sunedu.gob.pe/bitstream/renati/3268/1/EspinozaChavezRM-Dr.pdf937c47cdf57424d1baa7442ca5f4707bMD51Autorizacion.pdfAutorizacion.pdfAutorización del registroapplication/pdf431162https://renati.sunedu.gob.pe/bitstream/renati/3268/2/Autorizacion.pdfba5cad4f08aebc1b2fe47f96af06eea6MD52LICENSElicense.txtlicense.txttext/plain; charset=utf-81748https://renati.sunedu.gob.pe/bitstream/renati/3268/3/license.txt8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33MD53TEXTEspinozaChavezRM-Dr.pdf.txtEspinozaChavezRM-Dr.pdf.txtExtracted texttext/plain659177https://renati.sunedu.gob.pe/bitstream/renati/3268/4/EspinozaChavezRM-Dr.pdf.txt1d77bd6bae2ff0a4459c0153c6d04e79MD54Autorizacion.pdf.txtAutorizacion.pdf.txtExtracted texttext/plain4571https://renati.sunedu.gob.pe/bitstream/renati/3268/6/Autorizacion.pdf.txt514e2768b68a8e5d0262f1e2f5f13ff2MD56THUMBNAILEspinozaChavezRM-Dr.pdf.jpgEspinozaChavezRM-Dr.pdf.jpgGenerated Thumbnailimage/jpeg1184https://renati.sunedu.gob.pe/bitstream/renati/3268/5/EspinozaChavezRM-Dr.pdf.jpga1cf4a34eb444ac377dc5d1472743067MD55Autorizacion.pdf.jpgAutorizacion.pdf.jpgGenerated Thumbnailimage/jpeg1669https://renati.sunedu.gob.pe/bitstream/renati/3268/7/Autorizacion.pdf.jpgf8fe3fa11687ae6691198de5dd5765b2MD57renati/3268oai:renati.sunedu.gob.pe:renati/32682022-12-14 03:47:18.599Registro Nacional de Trabajos de Investigaciónrenati@sunedu.gob.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 |
| score |
13.905282 |
Nota importante:
La información contenida en este registro es de entera responsabilidad de la institución que gestiona el repositorio institucional donde esta contenido este documento o set de datos. El CONCYTEC no se hace responsable por los contenidos (publicaciones y/o datos) accesibles a través del Repositorio Nacional Digital de Ciencia, Tecnología e Innovación de Acceso Abierto (ALICIA).
La información contenida en este registro es de entera responsabilidad de la institución que gestiona el repositorio institucional donde esta contenido este documento o set de datos. El CONCYTEC no se hace responsable por los contenidos (publicaciones y/o datos) accesibles a través del Repositorio Nacional Digital de Ciencia, Tecnología e Innovación de Acceso Abierto (ALICIA).
