Efecto de la pirazinamida sobre la ruta biosintética de coenzima A en Mycobacterium tuberculosis bajo condiciones de estrés

• Autor: Fernandez Cornejo, Renato Isaias
• Formato: tesis de grado
• Fecha de Publicación: 2022
• Institución: Universidad Peruana Cayetano Heredia
• Repositorio: UPCH-Institucional
• Lenguaje: español
• OAI Identifier: oai:repositorio.upch.edu.pe:20.500.12866/15416
• Enlace del recurso: https://hdl.handle.net/20.500.12866/15416
• Nivel de acceso: acceso abierto
• Materia: Mycobacterium tuberculosis; Pirazinamida; Coenzima A; Ácido Pirazinoico; https://purl.org/pe-repo/ocde/ford#1.06.01; https://purl.org/pe-repo/ocde/ford#1.06.03; https://purl.org/pe-repo/ocde/ford#3.01.05; https://purl.org/pe-repo/ocde/ford#3.02.07; https://purl.org/pe-repo/ocde/ford#3.03.08

La tuberculosis (TB) es una enfermedad infecciosa causada por el bacilo Mycobacterium tuberculosis (MTB), que puede permanecer en estado de infección latente. La pirazinamida (PZA), prodroga, elimina eficientemente los bacilos en estado latente, evitando el relapso de la TB. Sin embargo, el mecanismo de acción de la droga activa: ácido pirazinoico (POA), sigue siendo desconocido. Recientemente ha tomado relevancia una propuesta de mecanismo de acción para PZA: POA inhibiría la biosíntesis de Coenzima A, mediante la degradación de la enzima L-aspartato descarboxilasa (PanD). La unión de POA a PanD tendría un débil efecto inhibidor, pero propiciaría la degradación de esta enzima por la proteasa caseinolítica ClpC1-ClpP. Así lo demuestra el hecho de que POA reduce los niveles endógenos de PanD, enzima que cataliza la reacción de conversión de L-aspartato a β-alanina, uno de los pasos iniciales en la biosíntesis de CoA. Además, un análisis metabolómico en M. bovis BCG, evaluó el efecto de POA en los intermediarios de la ruta biosintética de CoA, observándose una reducción de los niveles de β-alanina y de los demás metabolitos posteriores a la reacción catalizada por PanD. In vivo, los bacilos latentes de MTB están expuestos a condiciones de estrés, siendo las más representativas: pH ácido, inanición e hipoxia. Curiosamente, se ha propuesto que los factores estresantes conducen un cambio de fenotipo en MTB, hacia un estado en el que la diana de POA sea esencial para su supervivencia. Sin embargo, aún no hay estudios que consideren los principales factores estresantes presentes en el estado de latencia de MTB, en el mecanismo de acción de PZA. Es por esto que, el presente proyecto plantea realizar un análisis metabolómico para evaluar el efecto de la PZA en los intermediarios de la ruta biosintética de CoA en MTB, sometida a los principales factores de estrés relacionados con el estado de latencia: pH ácido, inanición e hipoxia. Integrando así, la influencia de las condiciones de estrés presentes en el estado de latencia de MTB y el mecanismo de acción propuesto de la PZA.