Rol de las metalochaperonas candidatas en el mecanismo de acción y resistencia a pirazinamida en Mycobacterium tuberculosis

• Autor: Maciel Carpio, Fresie Denisse
• Formato: tesis de maestría
• Fecha de Publicación: 2024
• Institución: Universidad Peruana Cayetano Heredia
• Repositorio: UPCH-Institucional
• Lenguaje: español
• OAI Identifier: oai:repositorio.upch.edu.pe:20.500.12866/15418
• Enlace del recurso: https://hdl.handle.net/20.500.12866/15418
• Nivel de acceso: acceso abierto
• Materia: Mycobacterium tuberculosis; Mecanismo de Acción y Resistencia; Pirazinamida (PZA) y Metalochaperonas; http://purl.org/pe-repo/ocde/ford#1.06.01; http://purl.org/pe-repo/ocde/ford#1.06.03; http://purl.org/pe-repo/ocde/ford#3.01.05; http://purl.org/pe-repo/ocde/ford#3.03.08

La tuberculosis es una enfermedad infecciosa ocasionada por la bacteria Mycobacterium tuberculosis (Mtb). En el esquema terapéutico, la pirazinamida (PZA) es considerada como uno de los fármacos claves en el tratamiento de la tuberculosis, tanto en la fase latente como activa de la enfermedad. Actualmente el mecanismo de acción de la droga no es comprendido en su totalidad, sin embargo, se sabe que el componente activo de la droga es el ácido pirazinoico (POA), el cual es producido mediante la acción de la enzima pirazinamidasa/nicotinamidasa (PZAsa) de Mtb. El principal mecanismo de resistencia a la PZA en Mtb se debe a mutaciones presentes en el gen pncA que codifica la enzima PZAsa. Sin embargo, no todas las cepas clínicas resistentes a PZA presentan mutaciones en este gen, por lo tanto, se propone que existe más de un mecanismo asociado a la resistencia. La enzima PZAsa es una metaloenzima cuyo cofactor metálico aún no se conoce específicamente; la presencia de este metal es crítico para la actividad enzimática de formación de POA que tiene la actividad anti-microbiana, la ausencia del metal inactiva a la PZAsa y genera resistencia a PZA en la bacteria. Estudios in vitro sugieren que la enzima PZAsa podría requerir de la acción de proteínas metalochaperonas para su activación. Por tanto, la pérdida de actividad de estas metalochaperonas, podría estar relacionado a la resistencia a PZA en Mtb. El presente estudio evaluó el efecto de la remoción individual de los genes Rv0944 y Rv2102, mediante la técnica ORBIT, sobre la tasa de eflujo de POA y susceptibilidad a PZA en M. tuberculosis. Los genes fueron seleccionados como posibles candidatos a metalochaperonas de la enzima PZAsa-Mtb por análisis bioinformático. La remoción individual de los genes Rv0944 y Rv2102 en Mtb resultó en una disminución parcial pero significativa (p=0.033 y p=0.000, respectivamente) de la tasa de flujo de POA y un ligero incremento en la resistencia a PZA en la bacteria.