Caracterización de la Señalización Intracelular Mediada por PI3K/AKT en Cáncer de Pulmón de Células No Pequeñas ALK+ Resistente a Fármacos

• Autor: Wong Chero, Paolo Alberto
• Formato: tesis de maestría
• Fecha de Publicación: 2025
• Institución: Universidad Nacional Mayor de San Marcos
• Repositorio: UNMSM-Tesis
• Lenguaje: español
• OAI Identifier: oai:cybertesis.unmsm.edu.pe:20.500.12672/27348
• Enlace del recurso: https://hdl.handle.net/20.500.12672/27348
• Nivel de acceso: acceso abierto
• Materia: Farmacología; Terapia; Cáncer; https://purl.org/pe-repo/ocde/ford#3.02.21

Analiza la actividad de la vía PI3K en células de adenocarcinoma de pulmón ALK+ resistentes a crizotinib, ceritinib y alectinib, con el fin de sugerir posibles nuevos inhibidores utilizando herramientas bioinformáticas para el reposicionamiento farmacológico. A partir de líneas resistentes generadas en laboratorio, se evaluó la actividad de crizotinib, ceritinib y alectinib. La expresión de PI3K y otras proteínas de la vía fue evaluada con western blot. Para el reposicionamiento farmacológico se buscó la secuencia de PI3Ka (p110) en UNIPROT, el modelo farmacofórico y el cribado virtual se realizaron en Pharmit™. Las interacciones entre átomos de inhibidores y aminoácidos de PI3Kα, así como su posición XYZ, se identificaron en Pharmit™ y PLIP™. Obtuvimos las energías de unión para los inhibidores de PI3K y los fármacos del cribado en Pharmit™. Se calcularon las dosis de 100 nM para crizotinib, 50 nM para ceritinib y 50 nM para alectinib. La expresión de la vía PI3K varía con la exposición principalmente a alectinib. En el estudio computacional se halló que, entre los fármacos aprobados por la FDA, pralatrexato (57.2 kcal/mol) y entecavir (56.1 kcal/mol) fueron los que tenía mayor cantidad de energía de interacción a PI3K, llegando a superar incluso la mayoría de los inhibidores de PI3K. La vía PI3K/AKT en células de CPCNP ALK+ posee un rol en la respuesta a los fármacos anti ALK. Mediante bioinformática, se encontraron fármacos que podrían reposicionarse como bloqueadores de PI3K cuyo rol en el tratamiento del CPCNP ALK+ resistente podría explorarse más adelante.