Estudo da resistência à isoniazida em Mycobacterium tuberculosis: uma caraterização estrutural e biofísica de mutações missense no gene inhA identificados a partir de isolados clínicos

Descripción del Articulo

Descargue el texto completo en el repositorio institucional de la Universidade de São Paulo: https://doi.org/10.11606/D.42.2018.tde-09042018-171215
Detalles Bibliográficos
Autor: Chávez Pacheco, Sair Máximo
Formato: tesis de maestría
Fecha de Publicación:2018
Institución:Superintendencia Nacional de Educación Superior Universitaria
Repositorio:Registro Nacional de Trabajos conducentes a Grados y Títulos - RENATI
Lenguaje:portugués
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Nivel de acceso:acceso abierto
Materia:Mycobacterium tuberculosis
Isoniazida
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Ensayos de ITC mostraron que los valores de Kd de los mutantes para NADH disminuyeron en hasta cinco veces en comparación con la proteína salvaje. Las estructuras cristalográficas de los mutantes de InhA muestran nuevas moléculas de agua que parecen involucradas en las variaciones entrópicas y entálpicas observadas en los datos calorimétricos. Estos resultados corroboran y sugieren que la disminución de la afinidad por NADH y la desestabilización del tetrámero de InhA pueden estar asociados a la resistencia a isoniazida.A tuberculose, causada por Mycobacterium tuberculosis, ainda é uma emergência de saúde pública global. O surgimento das cepas multirresistentes (MDR) e das cepas extensivamente resistentes (XDR) agravam a situação, diminuindo o número de fármacos disponíveis para o tratamento. Embora a isoniazida seja uma das primeiras moléculas introduzidas no tratamento da tuberculose, diferentes mecanismos de resistência têm sido propostos e o tema ainda não foi totalmente esclarecido. Neste trabalho foi realizada a caraterização estrutural e biofísica de 7 mutantes da proteína InhA identificadas a partir de isolados clínicos de M. tuberculosis resistentes à isoniazida. Os ensaios de calorimetria de titulação isotérmica (ITC) mostram diminuições nos valores da constante de dissociação (Kd) dos mutantes para os NADH em aproximadamente cinco vezes quando comparado com a proteína selvagem. As estruturas cristalográficas dos mutantes de InhA mostram novas moléculas de água que parecem estar envolvidas nas variações entrópicas e entálpicas observadas em dados calorimétricos. Estes resultados corroboram e sugerem que a diminuição na afinidade pelo NADH e a desestabilização do tetrâmero de InhA podem ser fenômenos associados a resistência à isoniazida.Brasil. Ministério da Educação. Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (Capes). Beca Programa de Excelência Acadêmica (Proex). Proceso 4066801application/pdfporUniversidade de São PauloBRinfo:eu-repo/semantics/openAccessSuperintendencia Nacional de Educación Superior Universitaria - SUNEDURegistro Nacional de Trabajos de Investigación - RENATIreponame:Registro Nacional de Trabajos conducentes a Grados y Títulos - RENATIinstname:Superintendencia Nacional de Educación Superior Universitariainstacron:SUNEDUMycobacterium tuberculosisIsoniazidaResistencia antimicrobianahttps://purl.org/pe-repo/ocde/ford#1.06.01Estudo da resistência à isoniazida em Mycobacterium tuberculosis: uma caraterização estrutural e biofísica de mutações missense no gene inhA identificados a partir de isolados clínicosEstudio de la resistencia a isonizida en Mycobacterium tuberculosis: una caracterización estructural y biofísica de mutaciones missense del gen inhA identificados a partir de aislados clínicosinfo:eu-repo/semantics/masterThesisUniversidade de São Paulo. Instituto de Ciências BiomédicasCiencias Biológicas con mención en MicrobiologíaMaestro en Cienciashttp://purl.org/pe-repo/renati/level#maestrohttps://orcid.org/0000-0002-5312-019146878115Dias, Marcio Vinícius BertacineAmbrósio, André Luís BerteliFarah, Shaker ChuckHuenuman, Nilton Erbet Lincopanhttp://purl.org/pe-repo/renati/type#trabajoDeInvestigacionORIGINALChavezPachecoSM.pdfChavezPachecoSM.pdfDisertación (abierta en repositorio de origen)application/pdf5828958https://renati.sunedu.gob.pe/bitstream/renati/3260/1/ChavezPachecoSM.pdf8c3c2a75b36f352709d02ca246a3ddc9MD51Autorizacion.pdfAutorizacion.pdfAutorización del registroapplication/pdf274934https://renati.sunedu.gob.pe/bitstream/renati/3260/2/Autorizacion.pdf7874ed34cd561230af5bb4a04ce6a61dMD52LICENSElicense.txtlicense.txttext/plain; charset=utf-81748https://renati.sunedu.gob.pe/bitstream/renati/3260/3/license.txt8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33MD53TEXTChavezPachecoSM.pdf.txtChavezPachecoSM.pdf.txtExtracted texttext/plain129817https://renati.sunedu.gob.pe/bitstream/renati/3260/4/ChavezPachecoSM.pdf.txt6044b998335d1f624fa79042243b1e77MD54Autorizacion.pdf.txtAutorizacion.pdf.txtExtracted texttext/plain4149https://renati.sunedu.gob.pe/bitstream/renati/3260/6/Autorizacion.pdf.txt6b090685cf3f8750c56904dae891d007MD56THUMBNAILChavezPachecoSM.pdf.jpgChavezPachecoSM.pdf.jpgGenerated Thumbnailimage/jpeg1227https://renati.sunedu.gob.pe/bitstream/renati/3260/5/ChavezPachecoSM.pdf.jpg2bb947fe9aaff8435e6469d76e962485MD55Autorizacion.pdf.jpgAutorizacion.pdf.jpgGenerated Thumbnailimage/jpeg1654https://renati.sunedu.gob.pe/bitstream/renati/3260/7/Autorizacion.pdf.jpg952cff1bdb0c8ff74a3f9d194102082fMD57renati/3260oai:renati.sunedu.gob.pe:renati/32602022-12-14 03:05:10.285Registro Nacional de Trabajos de Investigaciónrenati@sunedu.gob.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