Reposicionamiento in silico de fármacos antiparasitarios como inhibidores de la glutaminasa GAC, una enzima sobreexpresada en células cancerosas

• Autor: Huerta Roque, Pedro Francisco
• Formato: tesis de grado
• Fecha de Publicación: 2023
• Institución: Universidad Peruana Cayetano Heredia
• Repositorio: UPCH-Institucional
• Lenguaje: español
• OAI Identifier: oai:repositorio.upch.edu.pe:20.500.12866/14896
• Enlace del recurso: https://hdl.handle.net/20.500.12866/14896
• Nivel de acceso: acceso abierto
• Materia: Glutaminasa GAC; Reposicionamiento; Inhibidores; Simulaciones Teóricas; Acoplamiento Molecular; Dinámica Molecular; https://purl.org/pe-repo/ocde/ford#1.06.03; https://purl.org/pe-repo/ocde/ford#3.01.05; https://purl.org/pe-repo/ocde/ford#3.02.21

En los últimos años, ha crecido el interés por diseñar nuevos inhibidores de glutaminasas codificadas por GLS1, ya que esas enzimas se encuentran sobreexpresadas en diferentes tipos de cáncer y favorecen el metabolismo de la glutamina. Este último es un nutriente esencial para la proliferación de células cancerosas, por lo que inhibiendo la glutaminasa, se busca disminuir sustancialmente la glutamina y con ello la proliferación del tumor. Sin embargo, sólo se han descrito pocos inhibidores de glutaminasas y la mayoría presentan baja solubilidad. Por ello, en el presente estudio se propuso identificar medicamentos antiparasitarios que mostraran afinidad por la glutaminasa GAC, mediante simulaciones de acoplamiento y dinámica molecular: reposicionamiento in silico. Los ensayos de acoplamiento molecular predijeron a Posaconazol, Mebendazol y Mefloquina como potenciales inhibidores de GAC. A partir de las simulaciones de dinámica molecular, se encontró que Posaconazol presenta similar estabilidad y energía de afinidad que los controles positivos en su unión al sitio alostérico de la glutaminasa GAC. También, Mefloquina se mantiene estable en el sitio alostérico pero genera diferentes cambios conformacionales sobre GAC. No obstante, el Mebendazol no mantiene su estabilidad en el sitio de unión alostérico y su unión por GAC no sería viable. Con los hallazgos del presente trabajo, se podrán realizar estudios para demostrar in vitro la afinidad de Posaconazol y Mefloquina por GAC y si ello resulta positivo, validar el mecanismo de acción de Posaconazol y Mefloquina sobre las células cancerosas a través de la inhibición de las glutaminasas.