Estudio in Silico y diseño de complejos de Ga candidatos a inhibidores de la proteasa Mpro en SARS-CoV-2 - Taype Huanca, Kevin Ender (2024)
La pandemia producida a finales del 2019 (COVID-19) causada por el virus SARS-CoV- 2 condujo a la búsqueda de potenciales inhibidores del SARS-CoV-2 para el tratamiento de la enfermedad. El objetivo principal de la presente tesis es el emplear técnicas in silico además de principios de Química Medicinal para diseñar complejos de Ga candidatos a inhibidores de la proteasa Mpro (blanco), proteína esencial en la replicación del virus. A partir de un inhibidor conocido (N3) de la proteasa Mpro (PDB ID 6LU7) se realizaron modificaciones estructurales empleando una lista de fragmentos bioisósteros, obteniéndose estructuras modificadas de N3 (ligandos), los que fueron prepararon en Google Colaboratory. Por otro lado, se preparó Mpro (ID 6W63) utilizando Chimera 1.15 para seguidamente ejecutar el virtual screening en una supercomputadora (MANATÍ). Se consiguieron acoplamientos con mayor afinidad, superiores a -9.0 kcal. mol-1 frente al control (-6,9 kcal. mol-1 para N3), posteriormente se ejecutó un virtual screening empleando un docking covalente y no covalente frente a Mpro (ID 6LU7). Los resultados muestran que las modificaciones estructurales satisfacen los objetivos, obteniendo 17 moléculas con buena puntuación de acoplamiento en el sitio activo de Mpro. Se coordinó con galio la molécula que presentó una mejor afinidad de acoplamiento (-11.592 kcal mol-1, Molécula1). Para realizar el docking de los complejos, se empleó el Fe en lugar del Ga, ya que no se obtenían los resultados esperados, se evaluó la regla de Lipinski, se analizaron los complejos, y finalmente se efectuaron las simulaciones de dinámica molecular.