Evaluación In Silico de la Naturaleza de Interacción entre las Acetogeninas Presentes en las Hojas de Annona Muricata (Guanábana) y la Subunidad ND1 del Complejo I Mitocondrial Humano Asociada a Diversos Tipos de Cáncer - Febres Molina, Camilo Pedro (2019)
En esta investigación se examinó la relación intrínseca entre las acetogeninas presentes en las hojas de la Annona muricata (Guanábana) y la subunidad ND1 perteneciente al Complejo I de la cadena respiratoria mitocondrial humana relacionada a diversos tipos de cáncer. Se realizó un análisis estructural de las 39 acetogeninas annonáceas reportadas experimentalmente en las hojas de esta planta y dada la falta de información de los centros quirales de todas estas moléculas en dichos reportes, se construyó un total de 64 estructuras policétidas, las que se optimizaron cuánticamente. Se investigó la interacción entre las 64 mencionadas moléculas y la subunidad ND1 perteneciente al Complejo I (o enzima NADH: ubiquinona oxidoreductasa) de la cadena respiratoria mitocondrial humana relacionada a la producción energética y, por ende, la perpetuación y subsistencia de estas células oncológicas. Usando como molde la estructura cristalizada de la subunidad ND1 de oveja, obtenida de la base de datos PDB, y la secuencia FASTA de la enzima homóloga humana, se construyó la estructura tridimensional de la misma subunidad humana, a través del software Modeller. Esta estructura se minimizó energéticamente a nivel de mecánica clásica y se hizo una dinámica molecular para garantizar la estabilidad en un sistema que incluye una membrana lipídica, simulando su ambiente nativo ya que su naturaleza inherente es el de proteína transmembrana. Seguidamente, se analizó el acoplamiento (docking) de cada uno de los 64 policétidos con esta subunidad a través de los servidores Patch- Dock / FireDock. Posteriormente se efectuó una dinámica en el ensamble NVT de 50ns para cerciorarse de que dicho acoplamiento se mantenga y sea estable dentro del sistema membrana/proteína/acetogenina/agua/ión. Finalmente, mediante el análisis de las energías de contacto atómico, como Gs, de estas últimas estructuras se obtuvo que la acetogenina Annocatacina B, la única con doble anillo adyacente tetrahidrofurano, fue la de menor energía libre en su interacción (-13.47 kcal mol-1 / -56,36 kJ mol-1) dados los sistemas biológicos simulados in silico. Otras acetogeninas que se acercaron a este valor fueron Goniothalamicina (-12.08 kcal mol-1 / -50.54 kJ mol-1) y Annopentocina C1 (-10.92 kcal mol-1 / -45.69 kJ mol-1), las cuales sólo poseen un anillo tetrahidrofurano. Además, se pudo observar que el bolsillo de interacción (pocket) de la Annocatacina B con la proteína, coincide en el dominio de unión de la ubiquinona (Q). Estos resultados se ven respaldados en los estudios experimentales del grupo de investigación del Dr. H. Miyoshi de la Universidad de Kyoto, Japón; en los que se dice que las acetogeninas annonáceas que mejor se acoplan a la subunidad ND1 y poseen efectos inhibitorios más potentes son las de doble anillo adyacente tetrahidrofurano. Palabras Clave: acetogeninas, Annona muricata (guanábana), NADH: ubiquinona oxidoreductasa (Complejo I mitocondrial), subunidad ND1, cáncer, in silico.