Genetic and mechanistic diversity in pediatric hemophagocytic lymphohistiocytosis - Chinn, Ivan K. (2018)
Los criterios HLH-2004 se utilizan para diagnosticar la linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH), pero existe preocupación por su aplicación incorrecta, lo que resulta en un tratamiento subóptimo de algunos pacientes. Buscamos definir el espectro genómico y los resultados asociados de una cohorte diversa de niños que cumplían con los criterios HLH-2004. Las pruebas genéticas se realizaron clínicamente o mediante la secuenciación del exoma completo basada en la investigación. Se analizaron las métricas clínicas con respecto a los resultados genómicos. De 122 sujetos inscritos en el transcurso de 17 años, 101 sujetos recibieron pruebas genéticas. Los defectos del gen HLH familiar bialélico (fHLH) se identificaron solo en 19 (19%) y se correlacionaron con la presentación a menos de 1 año de edad ( P<0,0001). Se observaron variantes de fHLH digénicas, pero carecían de apoyo estadístico para la asociación de enfermedades. En 28 (58%) de 48 sujetos, los análisis de secuenciación del exoma completo de la investigación identificaron con éxito las posibles explicaciones moleculares, incluidas las enfermedades de inmunodeficiencia primaria subyacentes, la activación inmunitaria desregulada y los trastornos de proliferación, y afecciones genéticas potencialmente nuevas. Dos tercios de los pacientes identificados por los criterios HLH-2004 tenían etiologías subyacentes para HLH, incluidos defectos genéticos, autoinmunidad y malignidad. La supervivencia global fue del 45% y el aumento de la mortalidad se correlacionó con la HLH desencadenada por una infección o una neoplasia maligna ( P<0,05). Las diferencias en la supervivencia no se correlacionaron con el perfil genético o la extensión de la terapia. La HLH debe conceptualizarse como un fenotipo de enfermedad crítica caracterizada por la activación tóxica de las células inmunes a partir de diferentes mecanismos subyacentes. En la mayoría de los pacientes con HLH, la secuenciación dirigida de los genes fHLH sigue siendo insuficiente para identificar los mecanismos patogénicos. Sin embargo, la secuenciación del exoma completo puede identificar oportunidades terapéuticas específicas y afectar las opciones de trasplante de células madre hematopoyéticas para estos pacientes.