Diseño, refinamiento y evaluación in silico de modelos farmacofóricos dinámicos para la búsqueda de potenciales inhibidores de la quinasa G (PknG) de Mycobacterium tuberculosis mediante el tamizaje masivo de moléculas - Monroy Cruz, Leonardo Jesus (2025)
La tuberculosis es una enfermedad infecciosa causada por Mycobacterium tuberculosis la cual se estima que afecta, por lo menos, a un cuarto de la población mundial. En Perú, el Ministerio de Salud estima que existe cerca de 27 mil casos nuevos de tuberculosis en el 2022, cifra que lo coloca como uno de los países con mayor número de infecciones en América. A pesar de la disponibilidad de medicamentos, se han reportado cepas multidrogo-resistentes y extremadamente resistentes que han motivado la búsqueda de nuevo arsenal terapéutico. La proteína quinasa G (PknG) de Mycobacterium se ha convertido en una diana de interés, puesto que impide la maduración del fagolisosoma, brindándole la capacidad a este patógeno de permanecer en estado de latencia. Debido al elevado costo que representa el proceso de descubrimiento de fármacos, el diseño de fármacos asistido por computadora (DIFAC) se ha vuelto clave para reducir costos y tiempos. Los cribados virtuales basados en farmacóforos, el conjunto de características estéricas y electrónicas que aseguran la unión de un ligando a la proteína, han demostrado ser una buena aproximación debido a su capacidad de filtrar potenciales inhibidores en bases de datos de millones de moléculas. Sin embargo, la aproximación clásica de un farmacóforo estático presenta limitaciones dado que no considera la flexibilidad del complejo receptor-ligando. En el presente trabajo se diseñaron, refinaron y validaron teóricamente tres modelos farmacóforicos dinámicos basados en la estructura y uno basado en el ligando. De estos, los modelos, AX2 y L1 fueron seleccionados y usados en combinación para llevar a cabo un tamizaje virtual masivo de moléculas. Este procedimiento se llevó a cabo en los servidores de Amazon Web Service (AWS), en los cuales se tamizaron 2 295 179 compuestos provenientes de las bases de datos ChemBL28 y de librerías disponibles de diferentes casas comerciales. El proceso arrojo un total de 1 892 hits. Estos fueron finalmente filtrados en base a análisis de acoplamiento molecular, interacciones de interés dentro del sitio activo, afinidad de unión, reglas de Lipinski, compuestos de interferencia Pan-ensayo y de disponibilidad comercial, resultando en un total de 19 potenciales inhibidores de la PknG.